Děj se odehrává po událostech z Tomb Raider (2013). Organizace Trinity se snaží zakrýt vše, co Lara Croft zažila na nadpřirozeném ostrově Yamatai. Aby Lara dokázala, že nepřišla o rozum, stává se posedlou po odhalení všech mýtů z celého světa. Rise of the Tomb Raider popisuje osudy Lary Croft a Jonaha Maiava v jejich pátrání po starověkém městě Kitezh na Sibiři, které bylo postaveno v 13. století, a jak Lara věří, skrývá tajemství k nesmrtelnosti. V závodě s Trinity, dobře financovanou organizací zajímající se o nadpřirozeno, musí Lara bojovat s lidmi, zvěří a přírodou, pokud chce najít pravdu, skrývající se za mýty a stát se tím, kým je předurčena se stát.